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复发性2020/2/3 星期一 23:46:54 |
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近来随着生殖免疫学的发展，复发性流产的诊治也取得了阶段性的突破，其中贡献最大的当属“免疫治疗”。
尽管国内外文献对主动免疫治疗的疗效报道不一(保胎成功率70％-90％)，但是多中心大样本报道均显示其疗效显著，我们中心自09年起开展淋巴细胞主动免疫治疗至今，病员量现已达到30人次/周，保胎成功率约90％，现将免疫治疗的过程及适应症叙述如下，以供参考。
免疫治疗为主动免疫治疗，主要是采用丈夫或无关个体的淋巴细胞作为免疫原，通过皮内注射，刺激机体产生免疫应答，诱导保护性抗体的产生。
适应证：
复发性流产病因复杂多样，缺乏特异性临床表现，多数患者同时存在多种致病因素，若检查项目不全面，未能及时给予相应治疗，将可能导致再次妊娠失败。但全面筛查涉及的检查项目繁多，不仅耗费时间，且费用昂贵。因此，临床实践中可以根据流产发生妊娠时长及胎儿状况作为判断依据，适当缩小筛查范围，选择适当、必要的检查项目。
复发性流产的原因有哪些？
1、胚胎染色体异常
连续自然流产2次或2次以上称为反复自然流产；早期流产：发生于孕12周前，晚期流产：指孕13-27周；连续自然流产3次或3次以上称为习惯性流产。
复发风险
自然流产的复发风险随着流产次数的增多而增加。第一次妊娠时，发生率约为11％～13％;有一次自然流产史者流产率约为13.5％;两次流产后再次复发的风险达24％;有四次以上流产史者，如得不到适当治疗，多数再次流产。
封闭抗体在调节母体免疫耐受维持正常妊娠及胚胎着床中发挥着重要的作用。封闭抗体主要是针对胚胎人类白细胞Ⅱ类抗原(HLA一Ⅱ)和滋养淋巴细胞交叉抗原(TLX)而产生的，可通过与胎儿胎盘滋养细胞抗原结合或母体淋巴细胞结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，阻止胚胎滋养细胞遭受免疫攻击。此外，母体还可产生抗封闭抗体独特型抗体，在母胎免疫界面局部及体循环中与有害的免疫活性细胞(如杀伤性T细胞、自然杀伤细胞等)和有关因子如IL-22等发生作用，阻断有害的免疫应答，从而有助于维持妊娠和着床。
淋巴细胞主动免疫治疗主要是利用丈夫淋巴细胞注射给女性后，刺激女性免疫系统，诱导其体内产生封闭抗体（包括抗HLA、抗TLXBA等），从而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护并生长发育归。并且通过反复刺激女性的免疫系统，提高其免疫记忆有利于下次妊娠的成功。
淋巴细胞免疫治疗的过程：抽取丈夫静脉血，提取免疫细胞，以多点注射法在患者前臂进行皮下接种，一般接种6~8个点，2～3周1次，3-4个月为一个疗程。1个疗程后取患者静脉血复查“封闭性抗体”，若仍无抗体产生追加治疗1-2次可计划妊娠，若已产生抗体，建议半年内受孕，若3个月不孕，建议采用促排卵或人工授精，以加快妊娠。一旦确诊早孕，需要进行维持治疗，约3-4周一次，程序同上，持续到妊娠后3个月。
二、复发性流产的临床分类
根据病因和发病机制,复发性流产有七种因素，可分为非免疫类和免疫类两种类型。
1、遗传学因素：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产，占人类自然流产中的大多数。
2、解剖学因素：指子宫发育及解剖学异常所致流产,包括先天性畸形、子宫肌瘤和宫腔粘连等。
关键词：复发性流产;淋巴细胞主动免疫;地屈孕酮片;速效保胎灵片;主动免疫疗法
复发性流产病因涉及遗传、免疫、解剖、内分泌、感染、不良生活习惯等，但仍有40%～60%以上患者原因不明[1]。称为原因不明复发性流产（unexplainedrecurrentspontaneousabqrtion,URSA）。目前对URSA的治疗方法研究很多，大多研究显示若想正常妊娠母体必须产生免疫耐受，任何干扰免疫耐受的原因均可导致流产的发生，而中药、孕激素及主动免疫均可增强母体免疫耐受，但疗效不确定。且对淋巴细胞主动免疫是否参与本病治疗，及其有效性的争议很大。为此本研究比较了淋巴细胞主动免疫、地屈孕酮及速效保胎灵片对URSA流产率与胎儿存活率的影响，并初步探讨了淋巴细胞主动免疫对URSA的作用机理。
1.资料与方法
一、染色体异常：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。常见的夫妇染色体异常为平衡易位、罗伯逊易位等。胚胎染色体异常中三倍体最多、其次为多倍体、X单体、常染色体单体、染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠等。
二、母体生殖道解剖异常：15％－20％复发性流产与子宫畸形相关，包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致复发性流产。宫颈机能不全占复发性流产病因的8％，易引起晚期流产和早产。子宫粘膜下肌瘤及大于125px肌间肌瘤也与复发性流产有关。
三、母体内分泌失调：黄体功能不全、多囊卵巢综合症、高泌乳素血症及甲状腺疾病等。
一、染色体异常：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。常见的夫妇染色体异常为平衡易位、罗伯逊易位等。胚胎染色体异常中三倍体最多、其次为多倍体、X单体、常染色体单体、染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠等。
二、母体生殖道解剖异常：15％－20％复发性流产与子宫畸形相关，包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致复发性流产。宫颈机能不全占复发性流产病因的8％，易引起晚期流产和早产。子宫粘膜下肌瘤及大于125px肌间肌瘤也与复发性流产有关。
三、母体内分泌失调：黄体功能不全、多囊卵巢综合症、高泌乳素血症及甲状腺疾病等。
1、自然流产
国内定义为妊娠不足28周，胎儿体重不足1000g终止妊娠者，大概占流产人群的15％，自然流产大多发生在20~22周前。
2、习惯性流产
病因分析：仅大约50％复发性流产患者能够查找出其发生的病因因素。其中主要染色体异常为主要部分，其次为母体生殖道异常、母体内分泌异常、免疫功能异常、生殖道感染、宫颈机能不全及血栓形成倾向等因素导致。
（1）染色体异常：包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常。平衡易位、罗伯逊易位等为夫妻染色体异常最常见的形式，因此复发性流产患者需要夫妻双方染色体检查寻找胚胎停育的原因。胚胎染色体异常中则以三倍体最多，其次为多倍体、X单体、常染色体单体、染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠等。基因染色体的严重畸形会导致胚胎发育潜能低下，从而使其在发育过程中被自然淘汰。因此我们建议对流产的患者行胚胎绒毛的染色体检查及分析，明确病因。对夫妻存在染色体异常或反复胚胎绒毛染色体分析为异常者，必要时需行移植前遗传学诊断（Pri-implantation Genetic Diagnosis, PGD），通过体外筛选出基因组正常的胚胎后宫腔内移植而减少流产发生率。
（2）母体内分泌因素：如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、甲状腺疾病及糖尿病等，因母体代谢内分泌紊乱而影响胚胎发育潜能。因此，合并内分泌相关疾病患者于妊娠前及妊娠期间需要严格专科随诊，在内分泌专科及生殖、妇产科医生的合作指导下调整用药。
