妊娠期由于血流动力学的改变,妊娠期高血压患者发生脑卒中及心力衰竭的危险性明显升高,而且成为我国孕、产妇死亡的主要原因。在产科临床工作中,降压药物主要用于妊娠合并高血压和妊娠高血压综合征的治疗。
2、妊高征患者应用降压药的指征
中、重度妊高征的治疗原则是:解痉、降压、镇静、合理扩充血容量及利尿,适时终止妊娠。妊高征并发症的发生多少与血压增高有关,故降压治疗对减少并发症的发生有一定裨益。在产科临床实践中,降压药物适用于血压过高,特别是舒张压高的患者。
一般舒张压等于或超过14.6kpa(110mmHg)或平均动脉压等于或超过18.7kpa(140mmHg)者,应积极予以降压治疗。选用的药物以不影响心排血量、肾血流量及子宫-胎盘灌注量为宜。用药后, 舒张压降低到12.0-13.3kpa(90-100mmHg),平均动脉压降低到14.1-16.0kpa(106-120mmHg)即可。过度降压可能加重子宫-胎盘灌注不足,危及胎儿。
3、妊娠合并高血压患者应用降压药的指征
妊娠期合并高血压的处理与妊高征不同,一般需用降压药控制血压,但对于妊娠合并轻度高血压的患者是否需要应用降压药尚有争议。一般认为妊娠轻度高血压患者不必常规应用降压药,若舒张压持续在14.6kpa(110mmHg)以上时,应给予适当降压治疗。如出现蛋白尿、水肿等妊高征症状时,更应积极治疗。
4、 降压药物的种类和药物选择
降压药按其作用机制和特点大致可分为以下几类:
(1)血管扩张药;
(2)α、β受体阻滞药;
(3)钙通道阻滞药;
(4)中枢性降压药;
(5)血管紧张素转化酶抑制药(ACEI);6)其它降压药。
降压药的品种繁多,但多数降压药缺乏孕期应用的经验。因为妊娠期用药除需注意药物对母体的影响外,尚须顾及胎儿的安全性。现就妊娠期最常用的降压药作一简要介绍。
4.1 血管扩张药
血管扩张药包括:肼屈嗪(肼苯达嗪)、二氮嗪、硝酸甘油、硝普钠等。
4.1.1 肼屈嗪美国食品及药品管理局(FDA)分类为C类,肼屈嗪无交感神经阻滞作用,能直接松弛小动脉平滑肌,从而降低全身的血管阻力。本品口服吸收良好,主要在肝内经乙酰化代谢转化。口服治疗轻度高血压,每日3次,每次25-50mg。静脉给药用于高血压急症的治疗,剂量为12.5-25mg加入5%葡萄糖液250-500ml静脉滴注,一般为20滴/分-30滴/分。
肼屈嗪容易通过胎盘,脐血中的药物浓度稍高于母血。迄今尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。由于肼屈嗪不影响子宫-胎盘血流灌注,对胎儿较安全,故本品较普遍用于治疗妊娠期高血压。
4.1.2 二氮嗪 FDA分类为C类,二氮嗪是非利尿性噻嗪类衍生物,为动脉扩张药。二氮嗪曾用于妊娠合并严重高血压的患者。但鉴于本品可致血压过低并引起子宫-胎盘血流灌注不足,还能使胎儿出现心动过缓,故应慎用。有文献报道,分娩期应用本品对宫缩有抑制作用,新生儿可出现血糖增高。
4.1.3 硝酸甘油 FDA分类为C类,硝酸甘油直接松弛血管平滑肌,扩张周围血管,减少外周阻力,降低心排血量,减轻心脏负荷,使心肌氧耗减少。硝酸甘油自问世以来,用于预防和治疗心绞痛已有百余年的历史,有人追踪心绞痛的孕妇,舌下含服硝酸甘油对胎儿无不良影响。
一些学者对妊高征患者应用硝酸甘油并观察其对脐-胎盘血管阻力的影响。结果发现,静脉滴注硝酸甘油治疗重度妊高征除能有效地降低患者的血压外,还可明显降低脐-胎盘血管阻力,有助于改善胎儿的宫内环境,目前尚未发现硝酸甘油对胎儿有不利影响。剂量为5-10mg加入5%葡萄糖液250-500ml,静脉滴注,从4滴/分开始,一般有效剂量为16滴/分20滴/分。
4.1.4 硝普钠 FDA分类为C类,为强效、速效的血管扩张药,对阻力和容量血管都有直接的舒张作用,可降低心脏前负荷及后负荷。除用于高血压危象外,还可用于治疗急性左心衰竭和急性肺水肿。自20世纪90年代以来,国内外不少学者采用硝普钠治疗重症妊高征取得较好的效果。
硝普钠能通过胎盘,有导致胎儿氰化物中毒之虞,故仅少数重度妊高征患者因分娩期或产后血压过高,其它降压药物应用无效时才考虑使用硝普钠。较多的实验和临床证明,硝普钠的毒性主要与浓度相关,当进入人体内的药量的速度超过了硫氰化合物形成的速度时,就会引起氰化物中毒。
另外,动物实验证明连续24小时给孕羊静脉注射硝普钠后,可致羊仔子宫内中毒死亡。剂量为50mg加入5% 葡萄糖500ml,开始以6滴/分缓慢静脉滴注,以后每5分钟测血压1次,按血压下降情况调整滴速,每次增加的滴数不超过2滴/分。24小时内最大剂量不可超过100mg。硝普钠溶液必须避光,可用锡纸遮盖。产前应用不可超过24小时,以避免致胎儿中毒。
4.2 α、β受体阻滞药
主要包括拉贝洛尔(柳胺苄心定)、酚妥拉明、美托洛尔(倍他乐克)、普萘洛尔等。
4.2.1 拉贝洛尔 FDA分类为C类,拉贝洛尔除有β受体阻滞作用外,尚兼有α受体阻滞作用。本品对α受体的阻滞作用是选择性的,仅作用于α1受体而不作用于α2受体。对β受体的阻滞作用则为非选择性的,同时作用于β1和β2受体。应用本品可降低血压、减慢心率,但不抑制心肌,不减少心排血量。
拉贝洛尔能通过胎盘,脐血平均药物浓度约为母血药物浓度的40-80%。目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道。一般认为,在妊娠中、晚期应用本品治疗重症妊高征是安全、有效的。静脉滴注或口服本品后,胎心率的变化在正常范围,亦未发现新生儿出现抑制性心血管反应。
而且有研究证明本品不会减少子宫-胎盘血流灌注,有利于胎儿生长发育。还有文献报道本品有促进胎肺成熟的作用。亦有文献报道本品有促进子宫收缩的作用,有早产倾向的病人不宜使用本品。口服剂量开始为每次100mg,每日2次-3次。可增加至每次200mg,每日3次-4次。重症高血压可静脉注射本品20mg,10分钟后可重复静脉注射,以4次为限。亦可按0.2-0.6mg/min静脉滴注,存在心力衰竭者不应使用本品。
4.2.2 酚妥拉明 FDA分类为C类,酚妥拉明为α受体阻滞药,可舒张血管,降低血压和肺动脉压,对心脏有兴奋作用,增加心排血量。本品主要用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压。在产科临床,本品还适用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗。有文献报
道,酚妥拉明静脉滴注易发生体位性低血压,请务必注意。静脉滴注本品时,应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度。常用剂量为酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注。动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用。
4.2.3 美托洛尔 FDA分类为C类,美托洛尔为β1受体的阻断药,可选择性作用于心脏,减慢心率,减少心排血量,降低收缩压。在产科临床,本品亦用于治疗妊娠期高血压和心动过速。美托洛尔容易通过胎盘。在妊娠晚期,脐血与母血中的药物浓度几乎相同。
动物实验未发现本品有致畸作用。多数资料显示,本品用于治疗妊娠期高血压,对胎儿尚属安全。孕妇长期应用本品可使胎儿体重略有降低,但也很难排除是否与孕母原发疾病的影响有关。β受体阻滞药可降低胎儿交感神经系统的反应性,胎儿基线心率降低,故服药期间作无刺激试验(NST)可出现假阴性。
从理论上讲,β受体阻滞药有促子宫收缩作用,故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品。鉴于本品对新生儿可产生较持久的β受体阻滞作用,故新生儿在出生前接触本品者,于初生1日-2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他β受体阻滞所致的症状。剂量开始为每日100mg,早、晚分服,必要时增至400mg/d,早、晚分服。
4.2.4 普萘洛尔 FDA分类为C类,普萘洛尔为一种非选择性β受体阻滞药。本品在临床应用已有三十余年历史。产科临床应用比较广泛,曾用于患有甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、心脏病、高血压的孕妇,非缺氧所致心动过速、心律不齐的胎儿。
本品能够通过胎盘,动物实验未发现本品有致畸作用,但剂量过大时,可有胚胎毒性作用。普萘洛尔有促子宫收缩作用,故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用本品。长期应用本品或每日剂量超过160mg时,可对胎儿产生不良影响,如宫内发育迟缓、心动过缓等。胎儿出生时可出现呼吸抑制、低血糖等。剂量开始为1次5mg1日4次,以后可增至100mg/d。
4.3 钙通道阻滞药
目前在产科应用比较普遍的为硝苯地平,FDA分类为C类。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药,可松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉和周围小动脉,降低血压。本品目前较广泛用于治疗妊娠期及产后高血压,其降压效果比较温和。一般认为本品并不降低子宫1 胎盘的灌注,对胎儿无不良影响。
本品最常见的不良反应为脸面潮红、头痛及心动过速。动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量30倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用。在人类,硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道。故在孕早期还须慎用本品。在应用硫酸镁的同时用钙通道阻滞药可使血压急剧下降,务须注意。本品常用剂量为每次10mg,舌下含服,每4-6小1次。
4.4 中枢性降压药
目前较为常用的为甲基多巴和可乐定。
4.4.1 甲基多巴 FDA分类为C类,本品在中枢神经系统中转化为α-甲基去甲肾上腺素,激动血管运动中枢的α受体,从而抑制外周交感神经,降低血压。甲基多巴降压效果比较温和,能通过胎盘,脐血中的药物浓度与母血接近。本品曾广泛用于治疗妊娠高血压,未发现对胎儿有严重不良影响,亦未见对胎儿致畸的报道。
4.4.2 可乐定 FDA分类为C类,本品亦属中枢性降压药,有较强的降压作用,适用于各种高血压。本品的降压原理为激动中枢α2受体,抑制血管运动中枢;激动外周α2受体,引起负反馈,两者作用均降低血压。本品可通过胎盘,母血和脐血的药物浓度比较接近。本品曾用于妊娠各期,早期妊娠应用较少,目前尚无关于应用可乐定致胎儿畸形的报道。口服剂量每日3次,每次0.075 C0.15mg,以后逐渐增加,每日最大剂量不超过0.8mg。
4.5 血管紧张素转化酶抑制药
其中较具代表性的药物为卡托普利,FDA分类为D类,卡托普利的作用机制是使血管紧张素Ⅰ不能转化成血管紧张素Ⅱ,从而达到降压的目的,并有抑制醛固酮系统的作用。口服剂量是每次12.5-25mg,每日3次。对非怀孕妇女高血压的治疗效果好且安全。
动物实验发现本品有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在怀孕的兔和羊的实验中还观察到,卡托普利可降低子宫-胎盘血流灌注,致胎仔宫内缺氧。妊娠中、晚期应用卡托普利可减少子宫% 胎盘血液灌注,致胎儿宫内发育迟缓。另外可使胎儿发生低血压,肾脏供应不足,肾功能受损,引起少尿或无尿,并由此发生羊水过少,故孕妇在妊娠中、晚期不宜应用本品,如确属需要,则尽可能应用最小剂量,并对羊水量和胎儿发育情况进行严密地监测。
4.6 其他
如心钠素,具有较强的排钠、利尿及扩张血管作用。因可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,故可改善心、肾功能,治疗妊高征。人工固相合成的心钠素Ⅲ100-300μg加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注,30分钟滴完,每日1次,连续应用1-3日。有文献报道,应用心钠素治疗妊高征合并心力衰竭患者效果良好,不仅心力衰竭得到控制,而且还可使血压恢复正常,尿量增加。