一、不孕症诊断标准：
教科书定义：一对有正常性生活的配偶，同居没有避孕在两年后仍不怀孕。
WHO 定义：一对有正常性生活的配偶，同居无避孕措施一年未孕（现多采用）。
二、不孕与不育：
（一）概念
不孕（ infecundity or sterility ）：指没有受孕能力，根本不能生育下一代或从未怀孕。
不育（ infertility ）：指实际上或临床上未能生育，生育下一代的能力受限。
（二）分类
原发性不孕症：该女性从未怀孕过。
继发性不孕症：该女性怀孕过，包括流产和异位妊娠，但不一定是同一配偶。
原发性不育症：该男性从未使任何女性怀孕过。
继发性不育症：该男性曾使女性怀孕过，但不一定是现配偶。
三、不孕症流行病学：
（一）发病率
美国 8.4％ （1995）；
北欧 8.4～21％ （1994）；
发展中国家 10～30％ （1995）；
重庆 8.4％ （2006）；
中国 10～15％ （2007）。
（二）全球不孕症发病率增高的原因
1、妇女社会地位的改变，婚姻和生育延迟；
2、避孕方法的广泛采用；
3、人工流产的失控；
4、环境和生态问题的严峻（精子质量下降）；
5、经济条件的恶化 ( 贫富差距和医疗费用↑）。
四、不孕症的病因：
（一） 排卵原因
1、类型
由排卵原因导致的不孕约占 25％～30％ ，主要包括：卵巢早衰、多囊卵巢综合征、性腺发育不良、卵泡黄素化不破裂综合征、高泌乳素血征和垂体衰竭、黄体功能不足、低促性腺激素等。
2、排卵障碍（ WHO 分型）
Ⅰ型：内源性促性腺激素降低、内源性雌激素水平极低（低促性腺激素性腺发育不良）；
Ⅱ型：促性腺激素相对正常或升高但有一定的内源性雌激素；
Ⅲ型：卵巢早衰（高促性腺激素性腺发育不良）。
（二）盆腔原因
由盆腔原因导致的不孕约占 30％～40％ ，主要包括： 输卵管因素（不通，积水或梗阻）；盆腔粘连；子宫内膜异位症；子宫因素（子宫肌瘤；子宫畸形）等。
（三）男性原因
由男性原因导致的不孕约占 25％～30％ ，主要包括： 遗传性疾病（性染色体、常染色体异常）；内分泌功能障碍（性腺、甲状腺、垂体、肾上腺）；生殖器官感染（结核、附睾睾丸炎、前列腺炎）；性功能障碍（阳痿、不射精、逆行射精）；精索静脉曲张（中、重度）。
男性原因导致的精液改变，如少精症；弱精症；畸精症；无精症（梗阻性，生精障碍）。腮腺炎，隐睾症，重度泌尿系感染，睾丸创伤（射线，电磁波，化疗药物）等。
（四）免疫原因
由免疫原因导致的不孕约占 10％～20％；部分人只是受孕能力较弱；大部分人可能是与年龄有关；其他有抗精子抗体阳性、抗卵巢抗体阳性、内异症等，但现有的检查方法尚难对免疫与原因不明性不孕进行鉴别。
（五）不明原因
由不明原因导致的不孕约占 10％～20％ 。
（六）生殖道或器官发育异常
由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占 0.1％～0.1％ ，主要包括：女性生殖器官发育异常（外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢发育异常）；男性生殖器官发育异常（阴茎、睾丸、尿道发育异常）；两性畸形。
五、诊断：
（三）男性原因
由男性原因导致的不孕约占 25％～30％ ，主要包括： 遗传性疾病（性染色体、常染色体异常）；内分泌功能障碍（性腺、甲状腺、垂体、肾上腺）；生殖器官感染（结核、附睾睾丸炎、前列腺炎）；性功能障碍（阳痿、不射精、逆行射精）；精索静脉曲张（中、重度）。
男性原因导致的精液改变，如少精症；弱精症；畸精症；无精症（梗阻性，生精障碍）。腮腺炎，隐睾症，重度泌尿系感染，睾丸创伤（射线，电磁波，化疗药物）等。
（四）免疫原因
由免疫原因导致的不孕约占 10％～20％；部分人只是受孕能力较弱；大部分人可能是与年龄有关；其他有抗精子抗体阳性、抗卵巢抗体阳性、内异症等，但现有的检查方法尚难对免疫与原因不明性不孕进行鉴别。
（五）不明原因
由不明原因导致的不孕约占 10％～20％ 。
（六）生殖道或器官发育异常
由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕约占 0.1％～0.1％ ，主要包括：女性生殖器官发育异常（外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢发育异常）；男性生殖器官发育异常（阴茎、睾丸、尿道发育异常）；两性畸形。
六、治疗
（一）排卵障碍的治疗
1、一般治疗
（1）改变生活方式和节奏；
（2）舒缓精神紧张和心理压力；
（3）肥胖病人（PCOS）适当增加运动，减轻体重 10～15％ 。
2、持续性无排卵或 PCOS ――药物治疗
（1）诱导排卵促进怀孕：克罗米芬、芳香化酶抑制剂（来曲唑）、 HMG 、 SH 、 HCG ；
（2）胰岛素增敏剂：二甲双胍的使用；罗格列酮等其它剂型；
（3）降低雄激素：达英 -35 或其它避孕药、氨体舒通。
（二） 克罗米酚 （Chlomiphene，CC）
1、CC 概述
（1）机制：在下丘脑和垂体，与 E2 竞争受体，但不发挥 E2生物学作用；
（2）方法：月经第 5 天起克罗米酚 50～150mg/ 日× 5 天；
（3）监测： BBT 或 B 超或周期 21 天时测定 P 明确是否排卵；
（4）效果：排卵率 70～75 ％，妊娠率 20～30％。70％ 妊娠在有效治疗的 3 个月内；
（5）副作用：颜面潮红、卵巢肿大、下腹隐痛、恶心。应特别注意 OHSS 的发生。
2、排卵效果预测
（1）与卵巢 PCO 改变类型有关；
（2） BMI ↑，反应性差；
（3）卵巢体积越大，卵泡数越多，反应越差；
（4）与LH、FSH、E1/E2、T、A、DHAS 值有关。
3、妊娠率低的原因
（1） 30 ％发生 LUF；
（2）一部分病人内膜发育差7mm；
（3）宫颈粘液稠；
（4）处理：月经第 9 天开始，补充戊酸雌二醇 1～2mg/ 日，连用28天。
4、CC 抵抗的原因和定义
5、HCG 的应用
（1）肌注 HCG 促排卵标准：至少一个卵泡直径大于17mm；
（2）不注射 HCG 的标准： 3 个或更多卵泡直径＞16mm 及 / 或 4 个卵泡直径＞14mm 或雌激素水平超过3000pmol/L；
（3）取消周期的标准：刺激第 8 天如多于 7 个卵泡直径＞8mm。
6、CC 抵抗治疗
（1）一级治疗
达英-35、二甲双胍、达英 -35+ 二甲双胍、来曲唑、 HMG 。
（2）二级治疗
lap 卵巢打孔术、小卵泡穿刺术、 IVM-ET 。
7、CC 合并疗法
（1） CC ＋ HCG ：
优势卵泡径≥ 20mm， HCG5000～10000IU ，确认排卵后黄体支持： HCG 2000IU 1/3 日× 4 次。
（2） CC ＋糖皮质激素疗法：（DHA ，DHAS ）
机制：抑制肾上腺雄激素分泌，降低 LH/FSH ，改善正反馈机能；
适应证：单独 CC 无效，肾上腺性雄激素高的病人，DHA、DHAS↑
方法：月经第二天 “泼尼松龙” 5mg/ 日× 10～14 天；月经第 5 天 CC 100mg/日×5 天
CC+HMG：强力促排卵方法，慎用！
（三）芳香化酶抑制剂 - 来曲唑（ letrozole ）
1、来曲唑概述
来曲唑为特异的、可逆的、非甾体类芳香化酶抑制剂。
促排卵机制：抑制雄烯二酮（A）和睾酮（T）向雌酮（E1）和雌二醇（E2）转换，促进卵泡发育。
方案：月经周期第 3～7 天， 2.5mg～5mg/ 日或月经周期第 3 天单次 20mg。
治疗时间：6 个月？
2、来曲唑的优点
（1）几乎 100 ％生物利用度；
（2）半衰期约 45 小时，经肝清除；
（3）无周围抗雌激素作用，对雌激素靶器官不会产生不利影响，不影响子宫内膜厚度、可改善内膜血流；
（4）单卵泡排卵、不增加多胎妊娠及 OHSS ；
（5）联合促性腺激素时减少 45～55 ％ FSH 用量；
（6）改善卵巢反应不良者促排卵效果及妊娠结局。
3、来曲唑的副作用
（1）潮热；
（2）胃肠道反应（恶心、呕吐）；
（3）腿抽筋。
健康生殖年龄妇女短期应用来曲唑诱导排卵是安全的。下丘脑、垂体、卵巢功能衰竭无排卵，无效！
4、FSH / HMG ＋ HCG
（1）低剂量方法：FSH / HMG，75IU/ 日，直至优势卵泡直径达18mm 时，肌注 HCG 6000～10000IU；
（2）渐减给药方法：月经第5 天开始，150IU～225IU，3 天后改75IU～150IU，优势卵泡≥18mm 时，肌注 HCG 6000～10000IU；
（3）脉冲给药方法：HMG150IU＋0.8ml 生理盐水注入泵，50 μl/90 分妊娠率高，OHSS 低，但繁琐，难接受。
5、IVF-ET 中的超促排卵方案
（1）黄体期长方案：月经前一周或黄体中期给GnRHa，10～14 天达到垂体降调节后给Gn。
（2）卵泡期长方案：月经第一天给GnRHa，15～18 天达到垂体降调节后给Gn，缺点：用药量大，难以避免起暴效应（flare up）负面影响。
临床上多采用长方案！
（3）短周期方案：月经周期第1天给 GnRHa ，持续至ＨＣＧ日，月经周期第4天给 Gn ，适用于卵巢储备功能低下者；
（4）超短周期方案：于月经周期第2天给 GnRHa （短效）3～4天，月经周期第4天给 Gn 。
短周期方案妊娠率较低，临床较少采用！
6、拮抗剂思则凯（Cetrotide）方案
早晨用药：自使用 Gn 进行卵巢刺激的第 5 或第 6 天（约在卵巢刺激开始后 96～120 小时）开始给药，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的当日（包括诱发排卵当日）。
晚间用药：自使用 Gn 进行卵巢刺激的第 5 天（约在卵巢刺激开始后 96～108 小时）开始给药，持续整个促性腺激素治疗过程至诱发排卵的前一夜。
（四）持续性无排卵或 PCOS ――手术治疗
1、腹腔镜下多囊卵巢打孔术― LOD （ laparoscopic ovarian drilling ）
打孔→激光、电灼、穿刺
机制： LH 水平→术后 24 ～ 48 小时下降
LH 脉冲→振幅↓→睾酮和雄烯二酮浓度↓ →一过性抑制素浓度低下→ GnRH 试验反应正常→排卵
已有致卵巢功能低下报告，慎用！
LOD 技术要求：单极电凝， 40W 电凝，每侧卵巢打孔≤ 7 个，每个孔接触 2 秒，孔深 2～4mm ，电凝避开卵巢门（避免卵巢早衰）。
2、卵巢契形切除术（已少采用）
（五）持续性无排卵或 PCOS ――助孕治疗
1、诱导排卵＋宫腔内人工授精；
2、体外受精－胚胎移植。
（六）黄体支持
1、黄体酮制剂：注射黄体酮 20～40mg / 日或阴道纳入黄体酮栓剂 400mg/ 日；
2、HCG 制剂：肌肉注射 HCG 2000iu/ 隔日；
3、其它孕激素制剂：口服达芙通 10mg，3/ 日。
（七）盆腔因素
1、输卵管成形和造口术；
2、输卵管积水切除术；
3、盆腔粘连分离术；
4、子宫内膜异位病灶烧灼术；
5、卵巢囊肿剥除术；
6、子宫肌瘤剜除术。
（八）免疫因素
1、制定一个三个周期的治疗方案；
2、抑制自身免疫性抗体的治疗：预防性应用阿司匹林和强的松、环孢霉素A等；
3、主动免疫的治疗：丈夫或第三者淋巴细胞注射；
4、被动免疫的治疗：怀孕后追加免疫球蛋白治疗；
5、中医药的治疗：抗精子抗体阳性且滴度高可用抑抗汤等；
6、孕激素（达芙通）的应用。
（九）子宫内膜异位症
1、腹腔镜或开腹手术；
2、药物治疗（内美通、GnRH 等）；
3、辅助生殖技术（ART）。
（十）不明原因不孕症
1、诱导排卵＋指导同房；
2、诱导排卵＋宫腔内人工授精；
3、体外受精－胚胎移植。
（十一）男性不育的治疗
1、轻度少精症、弱精症、畸精症：监测排卵＋指导同房，诱发排卵＋人工授精；
2、中度少精症、弱精症、畸精症：体外受精－胚胎移植；
3、重度少精症、弱精症、畸精症：单精子卵细胞质内注射；
4、无精症（梗阻性）：附睾取精或睾丸取精 ICSI；
5、无精症（生精障碍）：供精 IVF-ET。
七、辅助生殖技术（ART）指征
（一）宫腔内人工授精
1、男性因素：如少精、弱精、液化异常、性功能障碍；
2、宫颈因素不育；
3、生殖道畸形及心理因素导致性交不能等不育；
4、免疫性不育；
5、原因不明不育。
（二）体外受精－胚胎移植（ IVF-ET ）
1、女方各种因素导致的配子运输障碍；
2、排卵障碍；
3、子宫内膜异位症；
4、男方少、弱精子症；
5、不明原因的不育；
6、免疫性不育。
（三）卵胞浆内单精子显微注射（ ICSI ）
1、严重的少、弱、畸精子症；
2、不可逆的梗阻性无精子症；
3、生精功能障碍（非遗传缺陷所致）；
4、免疫性不育；
5、IVF 失败；
6、精子顶体异常；
7、需行PGD。
